Прегледај по Тема "CRC, Polimorfizam, KRAS C/T, TP53 Pro/Pro, APC A/T, TP53 Pro/Arg genotip/"
  • Ставка
    Povezanost promjenljivih faktora rizika i polimorfizama TP53, APC i KRAS gena sa nastankom kolorektalnog karcinoma/
    (Univerzitet u Istočnom Sarajevu, Medicinski fakultet Foča, 2024) Igor Gavrić
    Doktorska disertacija se bavi odnosom između promjenljivih faktora rizika i polimorfizama TP53, APC i KRAS gena, sa razvojem kolorektalnog karcinoma i predstavlja važno istraživanje u oblasti kolorektalnog karcinoma (CRC). Ispitana je povezanost faktora rizika za pojavu CRC-a koji se mogu spriječiti i na koje se može utjecati, polimorfizmi TP53, APC i KRAS gena. Varijabilni faktori rizika, koji se mogu spriječiti, su: neumjerena dijeta, gojaznost, dijabetes, fizička neaktivnost, alkohol i pušenje. Studije su pokazale da se mutacije u genima TP53, APC i KRAS često javljaju kod pacijenata sa CRC i dovode do maligne transformacije ćelija. DNK polimorfizmi su varijacije nasljedne osnove (nukleotidna raznolikost) a definiše se kao odnos broja različitih baza i ukupnog broja baznih parova genoma koji se upoređuje. Iako je poznato da se polimorfizmi onkogena i tumor supresorskih gena ( TP53, APC i KRAS geni) često javljaju kod pacijenata sa CRC, nije poznato koliko faktora rizika predstavlja svaki od njih pojedinačno, a koliko njihove kombinacije u pojavi CRC, kao i korelacija polimorfizama ovih gena sa drugim faktorima povezanim sa pojavom CRC. Rezultati ove doktorske disertacije rješavaju molekularne mehanizme kojima polimorfizam gena utiče na težinu, odnosno stadij kolorektalnog karcinoma. Također, identificirani varijabilni i nepromjenljivi (genetički) faktori rizika pomažu nam kao prognostički faktor kod pacijenata sa ovom bolešću i dijagnostički faktor u ranom otkrivanju kolorektalnog karcinoma. Identificiranjem genetičkih faktora povezanih sa pojavom CRC-a i njihovim kombiniranjem sa promjenljivim faktorima, dobijeni su podaci o tome koji su pacijenti najviše izloženi riziku za CRC. Na osnovu identificiranih značajnih faktora povezanih sa pojavom CRC-a, uspostavljeni su obrasci koji bi mogli pomoći u izolaciji ljudi sa povećanim rizikom od CRC-a, što bi moglo omogućiti implementaciju adekvatnih preventivnih mjera na rizičnu populaciju. Istraživanje je sprovedeno prema vrsti istraživačke prospektivne studije slučaja i kontrola u Univerzitetskoj bolnici Foča, Republika Srpska, Bosna i Hercegovina i na Institutu za onkologiju Vojvodine Sremska Kamenica, Srbija tokom 2019. i 2020. godine. Ispitanici su podijeljeni u grupu od 100 slučajeva (CRC pacijenata) i grupu od 100 zdravih kontrolnih pacijenata. Istraživanje je koristilo socio-demografski upitnik, kao i posebno dizajniran upitnik koji je ispitivao prehrambene navike i način života ispitanika, s posebnim naglaskom na vrste hrane, količine i učestalost njihove konzumacije u posljednjih 10 godina. Rutinske laboratorijske analize (kompletna krvna slika) i opći biohemijski nalazi su obavljeni kod svih ispitanika, kao i tumorski biomarkeri CEA i CA 19-9 koji su obavljeni u obje grupe ispitanika. Također, analizirane su endoskopske (lokalizacija tumora) i histopatološke karakteristike tumora (histološki tip tumora, veličina tumora, TNM stadij bolesti, dubina tumorske invazije, histološki stepen, prisustvo metastatskih promjena, broj metastaza i njihova lokalizacija, prisustvo polipa, njihova lokalizacija, veličina, histologija i broj polipa). Dok su uobičajeni aleli jednonukleotidnog polimorfizma (SNP) za gen TP53 varijanta Arg72Pro (rs1042522), APC gen rs459552 i KRAS gen rs8720 varijanta su pojačani tehnikom lančane reakcije polimeraze (PCR). Rezultati studije su pokazali da su pacijenti sa CRC imali značajno veću vjerovatnoću da budu nosioci TP53 (Arg72Pro) Pro/Pro genotipa u odnosu na kontrolne subjekte, a nosioci TP53 Pro/Pro genotipa su imali 2,8 puta veću vjerovatnoću da razviju CRC u odnosu na referentni genotip, dok polimorfizam APC i KRAS gena nije pokazao da su značajni faktori rizika za razvoj CRC. Pacijenti sa CRC su imali značajno veću vjerovatnoću da budu nosioci TP53 Pro / Pro + APC A/T + KRAS C/T kombinacije genotipova u poređenju sa kontrolnim subjektima i imali su 2,6 puta veću vjerovatnoću da razviju CRC u odnosu na referentnu kombinaciju genotipa. Također se dokazalo da je kombinirani genotip TP53 Pro/Pro + APC A/T + KRAS C/T bio značajno više prisutan kod pacijenata sa metastatskim promjenama u odnosu na pacijente bez metastatskih promjena. Pacijenti sa CRC-om su češće imali CRC u porodici, bili su pod stresom, imali su viši nivo stresa, rjeđa fizička aktivnost, pušači su bili češći, češće su konzumirali crveno meso, mesne proizvode, škrobnu hranu i začinjenu hranu, a konzumirali su ribu i zeleno povrće znatno rjeđe u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne grupe. Češća konzumacija crvenog mesa i mesnih prerađevina, kao i rijetka konzumacija zelenog povrća, identificirani su kao značajni faktori rizika povezani sa pojavom CRC. U 40% pacijenata sa CRC-om, tumor je lokaliziran u rektumu, u 32% u lijevom debelom crijevu, a 28% u desnom debelom crijevu. U 74% slučajeva, histološki tip tumora bio je adenokarcinom. Bilo je 30% pacijenata u TNM stadiju I i II, 48% u stadiju III i 22% u stadiju IV. Tumor je bio slabo diferenciran u 20%, 48% umjereno i dobro diferenciran u 32% pacijenata. Metastatske promjene u udaljenim organima imalo je 60% pacijenata, dok je prisustvo polipa identificirano u 40%, od kojih je 55% bilo veće od 1 cm. Pacijenti sa CRC imali su značajno veće prosječne vrijednosti neutrofila, CRP, AST, LDH i CK, glukoze u krvi, CEA i CA 19-9 u odnosu na kontrolnu grupu. Pacijenti sa CRC koji su bili nosioci TP53 Pro/Pro genotipa imali su 2,8 puta veće šanse da razviju CRC, dok se polimorfizam APC i KRAS gena nije pokazao kao značajan faktor rizika za razvoj CRC kao pojedinačnih značajnih faktora rizika. Pacijenti sa CRC nosioci kombinacije TP53 Pro/Pro + APC A/T + KRAS C/T genotipovi su imali 2,6 puta veću vjerovatnoću da razviju CRC od referentne kombinacije genotipova. Heterozigotni Pro/Arg genotip gena TP53 bio je značajno češći kod pacijenata bez stresa u odnosu na pacijente koji su bili pod stresom. Homozigotni A/A genotip APC gena bio je češći kod starijih osoba u odnosu na mlađe pacijente, dok nije uočena povezanost kombiniranih genotipova sa nepromjenjivim i promjenjivim faktorima rizika za razvoj CRC. Heterozigotni C/T genotip gena KRAS bio je značajno češći kod pacijenata sa hroničnim bolestima i kod pacijenata sa adenokarcinomom u poređenju sa pacijentima sa mucinoznim adenokarcinomom. Nije uočena značajna razlika u učestalosti različitih pojedinačnih i kombiniranih genotipova TP53, APC i KRAS gena prema Dukes klasifikaciji, lokalizaciji tumora, veličini tumora, TNM stadiju bolesti i histološkom stupnju tumora. Heterozigotni Pro/Arg genotip TP53 gena bio je značajno češći kod pacijenata sa metastazama u odnosu na pacijente bez metastaza. Također, heterozigotni genotip KRAS C/T bio je značajno češći kod pacijenata sa metastazama u odnosu na pacijente bez metastaza. Kombinirani genotip TP53 Pro/Pro + APC A/T + KRAS C/T je bio značajno češći kod pacijenata sa metastatskim promjenama u odnosu na pacijente bez metastatskih promjena.